Prof. Dr. TUNCAY CENTEL - Aksesuvar Naviküler
 BWS karmaşık bir genetiğe sahiptir.
BW sendromlu çocukların yaklaşık % 80’inin ailesinde başka bir BW sendromlu kişiye rastlanmaz. Bu kişilerde hastalık sporadik olarak, bir genin devreye girmesi, ya da devre dışı bırakılması olarak tanımlayabileceğimiz epigenetik faktörler sayesinde gelişir. Olguların yaklaşık % 5 ila % 10’unda ise ailede başka bir BW sendromlu kişiye rastlamak mümkündür; yani hastalık genetik değişikliğin yaşandığı ebeveynlerden biri tarafından aktarılır. Olguların yaklaşık % 14’ünde ise neden belirsizdir.
Normalde insanda her genin iki kopyası bulunur. Bu kopyalardan biri anneden, diğeri ise babadan geçer. Çoğu insanda her iki gen de aktiftir, yani devrededir. Bazı genler ise devre dışıdır. Bu devre dışı genlerin aktif hale geçebilmesi için her iki kopyanın da ya babadan ya da anneden gelmesi gerekir. Buna genomik imprinting denir ve düzgün çalışması sağlıklı bir büyüme için gereklidir.
11. kromozomda (tam yeri 11p15.5) büyümeyi kontrol eden bazı genler bulunur (H19, IGF2 (insuline like growth factor II), KCNQ1OT1 ve CDKN1C). Kritik zon olarak adlandırılan bu bölümde imprinting olayının görüldüğü iki küme bulunur: IC1 ve IC2 (imprinting cluster). Kritik zondaki genlerden H19 ve CDKN1C genleri büyümeyi baskılama görevi görürken, IGF2 ve KCNQ1OT1 genleri ise büyümeyi kamçılayıcı işlev görür.
Anne ve babadan intikal eden kopyaların bazı bölgeleri işlevsel olarak aynı değildir. Bazı gen lokusları ebeveyne göre aktivite farklılığı gösterebilir. Aynı ebeveynden geçen kopyaların babadan kaynaklanması büyümeyi kamçılarken, kopyaların anneden kaynaklanması ise bu genlerin tümör baskılayıcı gen olarak işlev görmesini ve büyümeyi kısıtlar şekilde etki etmesini sağlar. H19 ve CDKN1C genleri anneden geçen kopyalarla, IGF2 ve KCNQ1OT1 genleri ise babadan geçen kopyalarla aktif hale geçer.
Kritik zonda, daha doğrusu IC1 ve IC2 kümelerinde, genomik imprinting olayının kusurlu olarak gerçekleşmesi BWS’na yol açar. Geniş açıdan bakılacak olursa, kritik zonda büyüme ve büyümeme yönündeki etkileşimler ilkinin lehineyse aşırı büyüme gerçekleşir.
Imprintinge yolaçan başlıca kusurlardan biri uniparental disomidir (tek ebeveynli disomi). Bir kromozom kopyasının anneden diğerinin babadan geçmesi gerekirken her iki kopyanın da aynı ebeveynden geçmesine uniparental disomi denir. BW sendromlu hastaların yaklaşık % 20’sinde 11. kromozomda babaya ait disomi söz konusudur (paternal uniparental disomi); yani, 11. kromozoma ait kopyaların her ikisi de babadan geçtiğinden kritik zonda IGF2 gibi büyümeyi kamçılayan bir takım aktif genin sayısı artıp baskın hale geçerken, anneden geçen kopya bulunmadığı için büyümeyi baskılayan H19 ve CDKN1C gibi aktif genlerin sayısı da azalır.
Babaya ait uniparantel disomi yumurtanın döllenmesinden sonra gerçekleştiği için tekrarlama olasılığı son derece düşüktür. Babaya ait uniparental disomi olgularının yaklaşık % 10’unda (tüm BW sendromlu hastaların yaklaşık % 2’sinde) ayrıca mosaizm de mevcuttur; yani, etkilenmiş hücrelerin yanında sağlıklı normal hücreler de bulunur (mosaic genome-wide paternal uniparental isodisomy). Bu olgularda anormal büyüyen hücrede sadece 11. kromozomda değil, ancak kromozomların tümünde babaya ait uniparental disomi söz konusudur. Bu tür hastalarda etkilenen hücre sayısına ve hücrelerin hangi dokuda yerleşik olduğuna doğrudan bağlı olarak tümör gelişme riski artmıştır. DNA’nın belli kısımlarına metil gruplarının bağlanmasına metilasyon denir. Genomik imprintingin düzgün çalışması DNA zincirindeki kritik zonda metilasyonun düzgün gerçekleşmesine bağlıdır. BW sendromlu hastaların yaklaşık % 50’sinde ikinci imprinting merkezinde (IC2) KCNQ1OT1 geninin aktivitesini arttıran, ancak CDKN1C geninin ise aktivitesini azaltan metilasyonda bir azalma mevcuttur. Yine, BW sendromlu olguların yaklaşık % 5’inde birinci imprinting merkezinde (IC1) H19 geninin aktivitesini düşüren, ancak IGF2 geninin aktivitesini arttıran metilasyonda bir artış söz konusudur.
Ailede BW sendromlu kişi bulunan ve bu sendroma yakalanan kişilerin yaklaşık % 40’ında CDKN1C geninde mutasyona rastlanır (tüm BWS’lu hastaların yaklaşık % 5’i). CDKN1C geni ancak anneden geçtiğinde devre dışı kalacak, ya da daha az etkili olacağından çocuk mutasyona uğramış geni ancak anneden alırsa etkilenir. CDKN1C geninde mutasyon bulunan BW sendromlu hastaların bu mutasyonu çocuklarına geçirme olasılığı % 50’dir. Tabii ki anneden herhangi bir mutasyonlu gen geçmeden de CDKN1C geninde de novo (yeni) mutasyon sonucu BW sendromuna yakalanmak mümkündür.
BWS’lu hastaların yaklaşık % 2 ila % 6’sında 11. kromozomdaki kritik zonu ilgilendiren kromozom anomalilerine rastlamak mümkündür. Bunlar ailesel BWS nedenlerinin bir kısmını oluşturur. Bu kromozom anomalileri kromozom diziliminde ufak eksilme (mikrodelesyon), ters dönme (inversiyon), yer değiştirme (translokasyon) ve ikileşme (duplikasyon) şeklinde olabilir. KCNQ10T1 geninde görülen ufak eksilme ancak anneden kalıtım yoluyla intikal ettiğinde etkili olmaktadır; babadan kalıtım yoluyla geçen KCNQ10T1 geninde görülen ufak eksilme ise hastalık oluşturmamaktadır.

 



 

BECKWITH-WIEDEMANN SENDROMU

Beckwith-Wiedemann Sendromu (BWS) bir aşırı büyüme sendromudur. Aşırı büyümeye neden olan sendromlar arasında en önde gelen BWS, ayı zamanda kanser oluşturmaya eğilimli durumlar arasında en sık rastlanan hastalıktır.

Genel Özellikler 

Görülme sıklığı yaklaşık 10.000’de 1 ila 14.000’de 1’dir, ancak hafif belirti veren hastalarda BWS tanısının konmadığı düşünülecek olursa görülme sıklığının daha da fazla olacağı anlaşılır.

Cinsiyet dağılımı eşittir. 

İn vitro fertilizasyon (seçilen sağlam yumurta hücrelerini laboratuvar ortamında sperm ile buluşturmak) ve intrasitoplazmik sperm injeksiyonu (tek bir sperm hücresinin doğrudan bir yumurtanın sitoplazmasına enjekte edildiği bir in vitro fertilizasyon prosedürüdür ve annenin uterusuna nakledilecek uygun embriyoları elde etmek için kullanılır) gibi çocuk edinme yöntemlerinin 11. kromozomdaki büyüme üzerinde etkili genleri etkileyerek BWS riskini on kat arttırdığı ortaya konmuştur.

Nedeni

BWS 11. kromozomda, büyümenin sağlıklı bir şekilde gelişmesi üzerinde etkili genlerin toplandığı kritik zonda görülen değişik anormallikler sonucu oluşur.

BWS karmaşık bir genetiğe sahiptir.
Daha fazla bilgi için tıklayın.


Klinik Görünüm

BW sendromu bulunan hastalar bu sendroma özgü belirtilerin tümünü, bir kısmını, ya da bir ikisini gösterdiklerinden ve bu klinik belirtilerin derecesi farklı olduğundan klinik tablo hastadan hastaya oldukça değişkenlik gösterir. BWS çoğu kez klinik bulgulardan hareketle yapılan genetik testler sayesinde tanınır. Hatta birçok klinik belirti göze çarpacak seviyede olmadığından bazen klinik görünüm ile genetik test sonuçları çelişebilir.

Sendroma yakalanan çocuk normalden daha iridir (makrosomi). Hastaların yarısından fazlasında doğum tartısı 97 persantilin de üzerindedir. Normalde doğum sonrası belli olan bu durum bazen daha sonra kendini belli eder. İri yapı tüm çocukluk dönemince devam eder. Akranlarına göre daha iri olan bu çocuklarda büyüme yaklaşık 8 yaşına doğru yavaşlamaya başlar. Erişkin yaşa geldiklerinde artık bu hastalar normal boyuttadırlar.

BWS’lu çocukta asimetrik aşırı büyüme görülür: Bu aşırı büyüme vücudun aynı yarımını kapsadığı gibi (aynı tarafın kol ve/veya bacağı; hemihipertrofi), çapraz şekilde de olabilir (bir tarafın kolu ve diğer tarafın bacağı). Asimetrik büyüme yüzde de görülebilir.

Bazı çocuklarda omfalosel (karın içi organların bir kese içerisinde karnın dışında olmasına yol açan doğumsal karın duvarı eksikliği), göbek fıtığı, ya da rektus distazı (diastasis recti, karın duvarındaki rektus abdominis kaslarının arasının açılmasıyla orta hatta oluşan karın duvarı zayıflığı) görülebilir.

Bazı çocuklarda doğum sonrası fark edilen, nefes almayı, yutmayı ve konuşmayı güçleştiren makroglossia (iri dil) bulunur. İri dil alt çenenin daha belirgin oluşmasına yol açabilir (prognati).

Yeni doğan döneminde saptanan kan şekerinde düşüklük (hipoglisemi) daha sonraları pankreastaki büyümeye ve artan gereksinime bağlı olarak insülinin aşırı salgılanması sonucu hiperinsülinemiye yol açabilir. Hipoglisemiye bağlı belirtiler çoğunlukla fazla olmasa da yeterince tedavi edilmediğinde zamanla nörolojik komplikasyonlara yol açar.

Karaciğer, dalak, pankreas, böbrekler veya adrenal bezler gibi batın içi organlarda büyüme (organomegali) görülür.

Kulak kepçesinde gamze, minik çukur ve yarık görülmesi BWS’nun diğer bulgularındandır.

Göz çukuru göreceli olarak daha küçük kaldığından (intraorbital hipoplazi) hastanın gözleri dışarı fırlak görünümdedir. Mozaizm gösteren bazı hastalarda her iki gözün renkleri farklı olabilir.

Bazı çocuklar göz kapaklarında ya da alında açık kırmızı renkte ben tarzı lekelerle doğar. Ufak kan damarlarının toplanmasıyla oluşan bu benler giderek kaybolur.

Alt ve üst çene kapandığında dişler birbirine uygun bir şekilde kavuşmaz (maloklüzyon).

Aynı şekilde böbrek anomalileri de görülebilir. Medüller displazi (böbrek iç dokusunun yeterince gelişmemesi), nefrokalsinoz (böbrekte kireç çökeltilerinin oluşması), medüller sünger böbrek (kronik böbrek yetmezliğine yol çana toplayıcı kanallarda kistik genişlemenin görüldüğü doğumsal bir hastalık) veya nefromegali (iri böbrek) BWS’nda görülen başlıca böbrek anomalilerindendir.

BWS’lu hastalarda sinir sisteminin gelişmesi hastalıktan etkilenmez. Uzun süreli, tedavi görmeyen hipoglisemi, çok erken doğum ve 11. kromozomda ikileşme (duplikasyon) sinir sisteminin kötüleşmesine neden olan unsurlardır.

BW sendromlu çocuklar bazı embriyoner tümörlerin gelişmesi açısından risk altındadırlar. Olguların yaklaşık % 7 ila % 9’u için söz konusu olan bu oran hemihipertrofinin görüldüğü BWS olgularında çok daha yüksektir (olguların yaklaşık % 24 ila % 27).

Embriyoner tümörler arasında en sık görülen böbreğin Wilms tümörüdür; karaciğerin hepatoblastomu bunu izler. Ayrıca nöroblastom (sinir hücresi tümörü), rabdomiyosarkom (yumuşak doku tümörü) ve adrenal karsinom (adrenal bezi tümörü) da görülebilir. Bu tümörler hemen her zaman çocukluk döneminde ortaya çıkar. Yaşamın ilk iki yılı bu embriyoner tümörlerin gelişmesi açısından en riskli dönemdir.

Hipoglisemi, kardiyomiyopati, makroglossia ve embriyoner tümörler tedavi edilmedikleri takdirde yaşamı tehdit eder duruma gelirler. Erken doğuma bağlı komplikasyonları da bunlara eklemek gerekir.

Erişkin yaşa ulaşan BWS’lu hastalarda klinik belirtiler giderek silikleşir. Erişkinlerin çoğu normal bir görünüme sahiptirler ve sendroma ait önemli bir sorunla karşılaşmazlar. Yaşam süresi normaldir.

Tanı

BWS hastalarında moleküler genetik test ile tanı konur.

BWS tanısını koymak bazen kolay olmaz, çünkü hastaların bir kısmında mozaizm mevcuttur. Bu nedenle genetik testin değişik dokular üzerinde yapılması tanı koymaya yardımcı olur. 

Tedavi

Merkezi sinir sistemi komplikasyonlarını önlemek açısından erkenden, daha süt çocukluğu döneminde hipoglisemi kontrol altına alınmalıdır.

Omfalosel mevcutsa cerrahi olarak karın duvarı onarımı yapılır.

İri dil nedeniyle beslenme sorunu yaşayan ufak çocukta özel emzikler kullanılır ya da nazogastrik sonda konur. İri dil için erken yaşta yapılan dil küçültme cerrahisi yararlı olur. İri dil nedeniyle konuşma zorluğu çeken çocuğa konuşma terapisi uygulanır.

Yüzde asimetrik büyüme görülen olguda kranyofasyal cerrahi teknikleri uygulanır.

8 ila 15 yaş arası dönemde yılda iki kez idrarda kalsiyum/kreatinin oranına bakılır ve yılda bir yapılacak böbrek ultrasonuyla nefrokalsinoz ve medüller sünger böbrek varlığı araştırılır.

En az sekiz yaşına kadar her üç ayda bir yapılacak batın ultrasonografisiyle Wilms tümörü gelişip gelişmediği izlenir. Benzer şekilde en az dört yaşına kadar her üç ayda bir serum alfa-fetoprotein seviyesine bakılarak hepatoblastom gelişmediğinden emin olunur. Embriyoner tümör mevcutsa standart pediatrik onkoloji protokollerine uyulur.

Ortopedik Tedavi. Alt ekstremitede ciddi uzunluk farkı mevcutsa tercihan ergenlik döneminde cerrahi olarak denkleştirme yöntemlerinden biri tercih edilir (epifizyodez ya da kallotazis).

 

Bu sayfada yer alan bilgilerin tamamı ebeveynleri çocuk ortopedisinin konuları hakkında bilgilendirmek amacıyla verilmektedir.

Bu bilgilerden yola çıkarak ebeveynlerin çocuklarındaki rahatsızlıklara tanı koymaları, daha da ileri giderek kendilerini hekim yerine koyarak çocuklarını tedavi etmeye kalkışmaları son derece sakıncalıdır.

 

Bu sayfada yer alan bilgiler bir hekimin muayene sonucu vereceği kararın yerini asla alamaz.

0212 570 8689 - 0553 045 4194