PROTEUS SENDROMU

Proteus sendromu (PS) bağ dokusu (kemik, bağ, tendon), yağ dokusu, cilt, merkezi sinir sistemi ve iç organlarda yer alan değişik dokuların aşırı büyümesiyle karakterize bir hastalıktır.

Genel Özellikler

Son derece nadir bir hastalıktır. Bugüne kadar yayınlanan olgu sayısı 200’ü geçmemektedir. Tanı koymadaki güçlük nedeniyle birçok olgunun atlandığı, bir takım olgulara ise yanlış tanı konulduğu düşünülmektedir.

Erkeklerde biraz daha sık görülür.

Hastalığın etnik tercihi yoktur.

Kalıtımsal bir hastalık değildir.

Nedeni

Proteus sendromu 14. kromozomda yerleşik AKT1 geninde sporadik olarak ortaya çıkan mutasyon sonucu oluşur. AKT1 geni ürettiği alfa serin/treonin-protein kinaz enzimi aracılığıyla büyüme üzerinde düzenleyici etki yapar. Döllemeden sonra görülen bu mutasyon tek bir hücrede gerçekleşmişken, hücrelerin bölünmesi ve çoğalmasıyla kusurlu hücrelerin vücuttaki sayısı artar. Diğer bir deyişle, PS’nda bazı hücreler normal gen kopyasına sahipken, bazı hücrelerde ise mutasyona uğramış gen kopyası bulunur. Mozaizm olarak adlandırılan bu durumda sağlıklı hücrelerin kusurlu hücrelere oranı klinik belirtilerin çeşitliliği ve şiddeti üzerinde etkili olur. Mutasyon sonucu kusurlu AKT1 genine sahip hücre kendi sağlıklı büyümesini düzenleyemez olur ve anormal şekilde büyüyerek aşırı şekilde çoğalır. Aşırı büyümeye yatkın dokularda (bağ dokusu ve yağ dokusu gibi) böyle bir mutasyonun daha olası olduğu bilinmektedir. Tüm hücrelerin kusurlu hücrelerden oluşması yaşamla bağdaşmaz.

10. kromozomda yerleşik olan PTEN genindeki (fosfotaz ve tensin homoloğu) mutasyonun Proteus sendromuna, daha doğrusu bir alt grubuna yol açtığı ileri sürülmüşse de bu gendeki mutasyon sonucu oluşan hastalık Proteus sendromundan farklı bir hastalıktır ve PTEN hamartom tümör sendromu olarak adlandırılır.

Klinik Görünüm

Bulguların çeşitliliği ve şiddeti olgudan olguya değişir. Az sayıda belirtiyle hafif seyreden olguda tanı koyma oldukça zorlaşır. Klinik görünümün çok farklı olmasından dolayı Proteus sendromu adını almıştır. Yunancada çok şekilli anlamında olan proteus, düşmanlarından kaçabilmek için çeşitli şekillere girerek saklanan eski Yunan mitolojisindeki deniz tanrısına verilen isimdir. Adeta tanı konmasını zorlaştırmak için hastalığın değişik klinik görünümlere sahip olmasına atıf yapılmıştır.

Hastaların çoğunda doğumda klinik belirti ve bulguya rastlanmaz. Az sayıdaki olguda ise beyindeki aşırı büyüme hemen doğum sonrası fark edilir. Dokulardaki aşırı büyüme genellikle 6. ila 8. aya doğru belirginleşir ve giderek ağırlaşır.

Bağ dokusu ve yağ dokusu en sık tutulan dokulardır, ancak vücudun tutulan kısmı hastadan hastaya farklılık gösterir. PS’nda vücudun herhangi bir yeri tutulabilir. Çoğunlukla vücudun bir tarafı tutulur (asimetrik aşırı büyüme, hemihiperplazi).

Kemikteki asimetrik aşırı büyüme (hiperostoz) kol ve bacakta, el ve ayakta, kafatasında ve omurgada görülür. Hiperostoz genellikle çok şiddetli seyreder ve kemiği ileri derecede deforme eder. İlerleyici hiperostoz eklem hareketinin kısıtlanmasına, hatta kilitlenmesine neden olabilir.

Makrodaktili en sık görülen belirtidir. En çok elde 3. ve 4. parmaklar etkilenir. Doğumda normal olan parmaklar zamanla irileşir.

Hemihipertrofi diğer sık görülen bir durumdur. Bacak ya da kolun tümü ya da bir kısmı etkilenir. Makrodaktili ile birlikte olabilir. Genu valgum eşlik edebilir.

Omurga tutulumunda irileşen omurlar skolyoza neden olur. Daha az sıklıkla kifoz gelişir.

Kafatasında frontotemporal veya paryetooksipital bölgede kemik çıkıntılar görülebilir.

 

PS’nda en sık tutulan ikinci doku yağ dokusudur. Çocuğun karın bölgesinde ya da kol ve bacakta lokal yağ toplanmalarına rastlanır. Çocukların bazısında lipomlar (yağ dokusu selim tümörü) gelişir. Bunun yanı sıra, nadir de olsa, bazen, özellikle de göğüs bölgesinde olmak üzere yağ dokusunun azaldığı, atrofiye olduğu saptanır.

Ciltte kabarık, genellikle sert, koyu kahverengi renkte benler görülür. Bu pigmente epidermal benlere hastaların yaklaşık ¾’ünde rastlanır. En az bir pigmente epidermal ben doğumda mevcuttur. Vücudun herhangi bir yerinde olabilir. Yine ciltte görülen diğer bir lezyon, daha çok ayak tabanında (mokasen lezyonu), bazen de ellerde rastlanan, yavaş büyüyen, oldukça sert, ciltten kabarık, cilt altı yağ dokusundan ibaret kütlelerdir. Üzerinde derin girinti bulunan bu subkütan kütleler bu haliyle beyine benzer. Proteus sendromu dışında başka bir hastalıkta hemen hemen hiç görülmeyen bu kütlelere doğumda rastlanmaz, daha sonra gelişirler. Vücudun herhangi bir yerinde olabilirler. Ciltte ayrıca derin girintiler ve kırışıklıklar oluşabilir.

PS’nda kılcal damarları, atar ve toplar damarlar ile lenf yollarını ilgilendiren oluşum kusurlarına oldukça sık rastlanır, ancak vasküler sistemin en korkulan komplikasyonu bacak toplar damarlarında pıhtı gelişimidir (derin ven trombozu). Bacak şiş ve ağrılı hale gelirken damarların genişlemiş olduğu saptanır. Damar içindeki pıhtıdan kopan bir kısım akciğer damarlarını tıkayabilir (pulmoner emboli). Ani göğüs ağrısı ve soluk almada güçlük ile kendini belli eden bu durum hastanın kaybedilmesiyle sonlanabilir.

PS’lu hastada, başta dalak, timüs ve kalın bağırsaklar olmak üzere iç organlarda büyüme mevcuttur (organomegali).

PS’lu hastaların az bir kısmında merkezi sinir sistemi de tutulur. Beynin yarısının aşırı büyümesi (hemimegalensefali) nadir de olsa görülebilir. Hastada sara nöbetleri olabilir. Tuzak nöropatileri ve omurilik basısı bildirilmiştir. Merkezi sinir sistemi bulgusu olan hastada aynı zamanda yüz anomalilerine de rastlanır. Bazı hastalar uzun ve dar bir yüze sahiptir (dolikosefali). Göz kapakları arasında dış tarafta oluşan aralık aşağı doğru süzülür (palpebral fissür). Üst göz kapağı düşüktür (ptozis). Bu hastalar alçak bir burun kemerine sahiptir ve burun delikleri geniştir. Hasta ağzı açık bakar. 

Proteus sendromu hastada bir dizi tümörün gelişmesine yatkınlık oluşturur. Çoğu selim karakterdeki bu tümörler arasında over kistadenoması, tükürük bezinde monomorfik adenoma, meninjiom ve gözde epibulbar dermid kist sayılabilir.

Hastaların bazısında akciğerde kistler saptanır. Böbrek ve üriner sistem anomalisi olabilir. Şaşılık görülebilir.

Ayırıcı Tanı

Ayırıcı tanıda ilk akla gelenler idyopatik hemihipertrofi, izole makrodaktili, nörofibromatoz, hemihiperplazi mültipl lipomatoz, ensefalokranyokütanöz lipomatoz, Klippel-Trenaunay sendromu ve Mafucci sendromudur. 

Tanı 

Proteus sendromu tanısı klinik belirtilerden yola çıkarak yaptırılan DNA analizi sayesinde konur. Sadece klinik belirtilere bakarak tanı konması hatalı tanıya götürebilir.

Kandaki hücrelerde kusurlu hücreye rastlamak pek olası olmadığından genetik testin hastalığa yakalanmış dokulardan alınacak biopsiler üzerinde yapılması uygun olur.

Tedavi

Hastalığın spesifik bir tedavisi yoktur. Çevredeki dokularla çok karışmış olduğundan subkütan kütleleri çıkarmanın bir yararı olmaz.

Ortopedik Tedavi. PS’nda tedavi gerektiren iskelet sistemi anomalileri makrodaktili, hemihipertrofi, genu valgum, omurga deformiteleri ve eklem hareketini kısıtlayan durumlardır. Genellikle birden fazla bölgeye birden fazla cerrahi girişim gerekir, çünkü cerrahi düzeltime rağmen dokulardaki hiperplazi durumu devam eder. Cerrahiye karar verirken hastanın ameliyat masasına yerleştirilmesinde ve entübasyonundaki güçlükler ile ameliyat sonrası gelişebilecek derin ven trombozu olasılığı göz önüne alınmalıdır.

Makrodaktilinin tedavisi oldukça güçtür. Yumuşak doku küçültmeleri ilgili parmakta erken yaşta yapılacak kalıcı epifizyodezlerle ya da dijitlerin birleştirilmesiyle kombine edilmelidir, ancak hiperplazik dokular küçültüldükten sonra tekrardan büyümektedir. Gerektiğinde amputasyon çözüm olabilir.

Bacak uzunluk farkı epifizyodez ya da kallotazis yöntemleriyle giderilir.

Erken çocukluk döneminde genu valgumu düzeltmek için yapılan osteotomilerle sağlanan düzelme kalıcı olmamaktadır. Mümkünse ergenlik çağına kadar bekleyip hemiepifizyodez tercih edilmelidir.

Omurga deformiteleri breys tedavisine yanıt vermez. Füzyon ve instrumentasyon yapılsa dahi düzelmede kayıp beklenir.

Nadir de olsa PS’nda görülen tuzak nöropatileri için gerekli cerrahi gevşetme işlemleri yapılır.