OSTEOGENEZİS İMPERFEKTA

Kolay kırık oluşumu ile karakterize kalıtımsal kemik hastalığıdır. Kemik kırılganlığındaki artış bağ ve destek dokusunun temel yapı taşı olan kollajenin yapımındaki kusura bağlıdır. Hastalık kırıklar ve bunlara bağlı deformitelerin yanı sıra, boy kısalığı, skolyoz, işitme kaybı, bağlarda gevşeklik, bozuk dişler, mavi göz akları gibi farklı anatomik bölgeleri ilgilendiren birçok belirtiye sahiptir.

Kollajenin Yapısı

Kollajen insan vücudundaki bağ ve destek dokusunda yapı temel taşı görevi gören, protein yapısında bir maddedir. Kemik, kıkırdak, bağ, kiriş (tendon), cilt, saç, kornea, damar, barsak ve omurlar arası disk gibi birçok dokuda bol miktarda bulunur, ancak bu dokulardaki kollajenler birbirinden farklı kimyasal içeriğe sahiptirler. Bunlardan kas ve iskelet sistemini esas ilgilendirenler kemik dokusunun yapı taşı olan tip I ile kıkırdak dokusunun yapı taşı olan tip II kollajendir.

Tip I kollajenin yapımı ribozomlarda α₁(I) ve α₂(I) zincirlerinin (preprokollajen) oluşturulmasıyla başlar. Bu zincirler kaba endoplasmik retikulumda pro-α₁(I) ve     pro-α₂(I) zincirlerine dönüştürülür. Pro-α₁(I) zincirini düzenleyen gen 17. kromozomun uzun kolunda yerleşiktir (COL1A1). Pro-α₂(I) zincirini düzenleyen gen ise 7. kromozomun uzun kolunda yer alır (COL1A2). Her bir polipeptid zinciri glisin-prolin-X, ya da glisin-X-hidroksiprolin tekrarları şeklinde dizilim gösteren aminoasitlerden oluşur. X ile gösterilen yere değişik aminoasitler yerleşir. Üç adet polipeptid zinciri birbiri etrafında dolanarak üçlü bir sarmal oluşturur. Sarmal oluşumu polipeptid zincirlerinin karboksi ucunda başlayarak amino ucunda sonlanır. Her kollajen tipinde üçlü sarmalı oluşturan polipeptid zincirleri birbirinden farklıdır. Örneğin, kemik dokusunun yapıtaşı olan tip I kollajen 2 adet α₁(I) ve 1 adet α₂(I) zincirinden oluşur. Bu sarmal, her üç peptidte bir rastlanan glisinin bulunduğu birçok yerde, birbirine hidrojen bağlantılarıyla bağlanarak güçlü bir yapıya ulaşır. Daha sonra prokollajen hücreler arası sıvıya salınır ve burada prokollajen peptidaz aracılığıyla tropokollajene dönüşür. Çok sayıda tropokollajen molekülü kollajen lifciklerini, bunlar da bir araya gelerek kollajen liflerini oluşturur.

Osteogenezis İmperfektada Kollajen Yapımı

Osteogenezis imperfekta olgularının büyük çoğunluğunda, ya tip I kollajen yeteri miktarda yapılamamaktadır (niceliksel kusur), ya da kollajen zincirlerindeki bir hataya bağlı olarak kalitesiz tip I kollajen yapımı söz konusudur (niteliksel kusur). Her iki kusur birlikte de olur.

Niceliksel kusurun bulunduğu olgularda sorun, prokollajen zincirlerinin kodlamasını yapan gendeki stop kodondadır.  Stop kodon normalde polipeptid zincirinin sonlanmasını sağlayan bir nükleotiddir. Stop kodondaki bozukluk neticesi kodu hücredeki ribozomlara taşıyıp tutulan genin kontrol ettiği prokollajen zincirinin yapımında rol oynayan haberci RNA (messenger RNA; mRNA) oluşamaz. Eğer stop kodon pro-α₁(I) zincirlerinden birini etkilerse prokollajen sarmalında 2 adet pro-α₁(I) zinciri olması gerektiğinden normal özellikteki tip I kollajen miktarı % 50’nin altında gerçekleşir. Nadir olgularda normal tip I kollajen miktarı % 20’lere kadar azalabilir.

Niteliksel kusurun bulunduğu olgularda polipeptid zinciri kodlanırken eksilme veya eklenme gibi hatalar söz konusu olur. Bu olay genellikle glisinin bulunduğu kısımlarda olur. Glisinin yerine geçen daha iri moleküllü bir aminoasid iri kollajen moleküllerine neden olarak sarmal yapıyı ve moleküller arası etkileşimleri bozar. Glisin bağlantısındaki hata polipeptid zincirinin karboksi ucunda yer alırsa daha ciddi bir sonuç ortaya çıkar, çünkü prokollajen üçlü sarmalına ait hidrojen bağlantılarının oluşması zincirin karboksi ucundan başlar. Osteogenezis imperfektanın en ağır seyreden, ya da ölümle sonlanan tiplerinde ya pro-α₁(I), ya da pro-α₂(I) zincirlerinin karboksi ucunda bir kodlama hatası bulunur. Böylece hastada işlevini tam görmeyen tip I kollajen oluşur. Sonuçta da kemik yapısını oluşturan kollajen lifleri ve hidroksiapatit kristalleri arasındaki ilişki bozularak kemik kırılgan hale gelir. Üstelik bu tür hastalarda kollajen miktarı da genellikle azalmıştır.

• cam çocuk

• Lobstein hastalığı

• brittle bone disease