LARSEN SENDROMU

Yaygın bağ gevşekliği, birden fazla büyük eklemde çıkık, boy kısalığı, ayak ve omurga deformiteleri ile karakterize bir genetik hastalıktır.

Genel Özellikler

100.000 canlı doğumdan 1’inde görüldüğü bildirilmekteyse de genel kanı mevcut çıkıklar nedeniyle bu hastalığın farklı adlar altında tedavi gördüğü ve görülme sıklığının bu nedenle daha fazla olması gerektiği yönündedir.

Cinsiyet dağılımı eşittir.

Nedeni

Klasik Larsen sendromu 3. kromozomda yerleşik (tam yeri 3p14) ve filamin B adlı proteinin yapımını üstlenen filamin B (FLBN) genindeki mutasyon sonucu oluşur. Filamin B proteini aktin adlı diğer bir proteine bağlanır. Aktin ise diğer filamin B molekülleri ve diğer bazı proteinlere bağlanarak hücrenin sitoplazması içinde ince liflerden (filaman) ibaret bir ağ oluşturur (sitoskleton). Filamin B molekülleri hücre duvarı ile sitoskleton arasında haberleşmeyi sağlar. Filamin B molekülleri böylece sitoskletonu düzenleyerek büyüyen iskelet hücresinin alacağı şeklin oluşmasına rehberlik eder. Kıkırdak hücresinin duvarında aktif halde bulunan filamin B molekülleri kıkırdağa esneklik sağlar. Kıkırdak hücresinin büyümesi, çoğalması ve olgunlaşması üzerine etkili olan filamin B proteini kıkırdak iskeletin özellikle doğum öncesi dönemdeki gelişimi açısından önemlidir.

FLBN genindeki mutasyon sonucu oluşan anormal protein kıkırdak hücresinin çoğalması, olgunlaşması ve kemikleşmesi üzerine olumsuz etkide bulunur.

Klasik Larsen sendromu otozomal dominan olarak geçer. Bu geçiş daha çok mutasyonlu kromozoma sahip anne ve/veya babadan olur, ancak hastalık çocukta yeni mutasyon sonucu da oluşabilir. Mutasyona uğramış kromozoma sahip bir ebeveynin hastalıklı çocuğa sahip olma olasılığı cinsiyetten bağımsız olarak % 50’dir.

FLBN genindeki mutasyon Larsen sendromu dışında 4 nadir hastalığa daha neden olur. Bunlar spondilokarpotarsal sendrom, bumerang displazisi, atelosteogenezis tip I ve tip III’tür. Klasik Larsen sendromunu da barındıran bu grup otozomal dominan olarak geçiş yapar ve el ve ayak parmakları ile omurgada anormallikler, büyük eklem çıkıkları ve kendine özgü yüz görünümü ile karakterizedir.

Otozomal resesif geçiş yapan Larsen sendromu olguları çok nadirdir ve karbohidrat sülfotransferaz 3 (CHST3) genindeki mutasyon sonucu ortaya çıkar. CHST3 genindeki mutasyon ayrıca humerospinal disostoza ve Omani tip spondiloepifizer displaziye de neden olur. Bu grupta da klasik Larsen sendromunda gördüğümüz büyük eklem çıkıkları ve iskelet anomalileri bulunur, ancak radyolojik bulgular farklıdır.

Ayrıca, Reunion adasında cücelik, aşırı bağ gevşekliği, birden fazla büyük eklemde çıkık ve Larsen sendromuna özgü yüz görünümü ile karakterize bir grup Larsen sendromlu hasta bildirilmiştir. Bu hastalarda otozomal resesif geçiş söz konusudur ve hastalık B4GALT7 (beta-1,4-galaktosiltransferaz 7) genindeki mutasyon sonucu oluşur.

Resesif geçiş yapan olguların bir kısmında gonadal mozaisizim mevcuttur; yani, ebeveynlerden birinin bazı gamet hücreleri (sperm ya da yumurta) FLNB gen mutasyonunu taşırken, diğer gamet hücrelerinde ise normal gen bulunur. Ebeveynin diğer hücrelerinde mutasyon bulunmaz. Bu nedenle ebeveyn genetik testte dahi sağlıklı çıkarken, hastalıklı gametle oluşan bir veya birden fazla çocuğunda Larsen sendromu ortaya çıkar. Ebeveynin gonadal mozaisizim yoluyla hastalığı çocuğuna geçirme olasılığı hastalıklı gametlerin sağlam gametlere olan oranına bağlıdır. Böyle bir çocukta otozomal dominan bir geçiş saptandıysa ebeveynde gonadal mozaisizimden şüphelenilir, ancak o çocuğa hamile kalmadan önce bu durumu ortaya koyacak bir test mevcut değildir.

Çok nadiren Larsen sendromu somatik mosaisizm yoluyla da oluşabilir; yani, doğan çocuğun bazı hücrelerinde mutasyonlu gen, diğer hücrelerinde ise sağlam gen bulunur. FLNB genindeki mutasyonun döllemeden sora gerçekleşmesi bu duruma yol açar. Sağlıklı hücrelerin hastalıklı hücrelere oranı Larsen sendromundaki klinik belirtilerin şiddetini belirler. Yine de klinik belirtiler tüm hücrelerinde mutasyonlu geni taşıyan klasik Larsen sendromlu hastadakinden daha hafiftir.