MULTİPL EPİFİZER DİSPLAZİ

Epifizleri tutarak boy kısalığı ve eklem bozukluğuna yol açan genetik hastalık olarak tanımlanabilir.

Genel Özellikler

Kemik ve kıkırdak dokusunu ilgilendiren displaziler arasında en sık rastlanılanıdır. Görülme sıklığı yaklaşık 100,000’de 9 ila 16 arasındadır.

Nedeni 

COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3 ve MAT3 genlerinden birinde gerçekleşen mutasyon otozomal dominan geçiş özelliği gösteren tip I multipl epifizer displaziye (MED) neden olur. SLC26A2 genindeki mutasyon ise otozomal resesif geçiş özelliği gösteren tip I MED'ye yol açar. Olguların çoğu otozomal dominan geçiş özelliği gösterir. Olguların ne kadarının yeni mutasyonla gerçekleştiği bilinmemektedir.

Moleküler genetik test ile tanımlanarak bu beş genden birinde mutasyon olduğu belirlenmiş tip I MED hastalarının yaklaşık % 70’inde mutasyon Kıkırdak Oligometrik Matriks Proteini (cartilage oligometric matrix protein; COMP) genindedir. 19. kromozomda (19p13.1) yerleşik COMP geninin üretimini sağladığı COMP proteini normalde kıkırdak, bağ ve tendonda hücreler arası sıvıda bulunarak, hücrelerin gelişmesi, çoğalması ve apopitoz yoluyla yok olması süreçlerinde rol alır. COMP proteininin kalsiyumu bağlama kapasitesi vardır. Mutasyon sonucu COMP’nde ya bir amino asidin yeri değişir, ya da bir aminoasit eklenir veya eksilir. Oluşan bozuk protein kıkırdak hücresini terk edebilme özelliğini yitirir ve hücre içinde (endoplasmik retikulumda) birikmeye başlar. Sonuçta kıkırdak hücresi şişerek normal işlevini göremez hale gelir ve giderek ölür. Normalde COMP’nin kıkırdak hücrelerinin apopitoz yoluyla ortamdan yok olmasını baskılayıcı etkisi bozuk COMP’nde bulunmadığından, bu duruma kıkırdak hücrelerinin apopitoz yoluyla azalması da eklenir. Kıkırdak hücrelerinin kaybedilmesi hem kıkırdaktan gelişen kemiği etkiler ve boy kısa kalır, hem de kıkırdağın dayanıklılığının azalmasıyla eklemlerde erken dejeneratif artrit gelişir. Tip I MED’ye yol açan 20’den fazla COMP geni mutasyonu tanımlanmıştır. COMP genindeki mutasyonlar aynı zamanda psödoakondroplazi denilen diğer bir hastalığı da oluşturabilir.

Tip I MED hastalarının yaklaşık % 20’sinde mutasyon 2. kromozomda (2p23-24) yer alan Matrilin3 (MAT3) genindedir. MAT3 proteini COMP gibi kıkırdak, bağ ve tendonda hücreler arası sıvıda bulunur ve tip II ile tip IX kollajen ile etkileşimde bulunur. Bozuk MAT3 proteini, bozuk COMP gibi aynı mekanizmayla tip I MED’ye yol açar, ancak hastalık daha hafif seyreder. MAT3 geninde MED’ye neden olan en az 14 değişik mutasyon tanımlanmıştır. Bunların yaklaşık % 40’ında arginin adlı amino asidin yerine triptofan adlı amino asit yerleşir.

Tip I MED hastalarının yaklaşık % 10’unda mutasyon sırayla 6. kromozomda (6q13), 1. kromozomda (1p32.2-33) ve 20. kromozomda (20q13.3) yer alan Kollajen Tip IX Alfa 1 (COL9A1), Kollajen Tip IX Alfa 2 (COL9A2) ve Kollajen Tip IX Alfa 3 (COL9A3) genlerinden birindedir. Bu üç genin üretimini sağladığı zincirlerden oluşan tip IX kollajen eklem yüzeyindeki hiyalen kıkırdakta bulunur. Diğer kollajen tiplerinden daha esnektir ve tip II kollajen lifciklerinin yüzeyinde bulunur. Tip IX kollajen kıkırdak yapının temel taşlarından olan tip II kollajen ile diğer kıkırdak komponentleri arasında köprü görevi görür. Ayrıca COMP ve MAT3 proteinleri ile de ilişkilidir.

Tip I MED hastalarının % 10 ila % 20’sinde tanımlanan bu 5 gene ait her hangi bir mutasyona rastlanmaz. Bu hastalarda hastalığın hangi mekanizmayla ortaya çıktığı bilinmemektedir.

Tip II MED hastasında mutasyon 5. kromozomda (5q32-33.1) yer alan ve Sülfat Taşıyıcı olarak da bilinen Solute Carrier Family 26 Member 2 (SLC26A2) genindedir. SLC26A2 proteini, özellikle sülfat iyonları olmak üzere, birtakım iyonları hücre duvarından geçirmekle yükümlüdür. Sülfat iyonları kıkırdağın temel taşlarından olan proteoglikanların yapımı için gereklidir.

Otozomal dominan geçiş gösteren MED’de hastalıklı bireyin çocuğunda da MED olma olasılığı % 50’dir. Eğer hastalıklı bireyin çocuğunda MED yoksa, o çocuğun hastalığı kendi çocuklarına taşıma riski yoktur. Daha nadir olan otozomal resesif formunda ise her iki ebeveyn de taşıyıcı ise doğan çocukta hastalığın ortaya çıkma olasılığı % 25, taşıyıcı olma riski % 50’dir. Ne hastalığa yakalanma, ne de taşıyıcı olma olasılığı ise % 25’dir. Eğer ebeveynlerden biri hastalıklı, diğeri sağlıklı ise, tüm çocuklar hastalığı taşıyıcı olur.