AKONDROPLAZİ

En yaygın cücelik nedenidir. Akondroplazi sözcüğü kıkırdak doku bozukluğunu ifade ederse de, kıkırdağın oluşumunda bir bozukluk yoktur. Sorun kıkırdaktan kemik dokusunun gelişimindedir.

Genel Özellikler

15,000 ila 40,000 yeni doğandan 1’inde görülür. Dünya üzerinde yaklaşık 150,000 akondroplazi hastası olduğu hesaplanmıştr. Bu oran ‘ufak insanlar’ın yaklaşık % 70 ila % 80’ini oluşturur.

Cinsiyet dağılımı eşittir.

Nedeni

4. kromozom (4p16.3) üzerinde yer alan fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3 genindeki bozukluk akondroplaziye neden olur.

Bu genin yapımını sağladığı fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3 (FBFR3) adındaki protein, mevcut diğer 3 fibroblast büyüme faktörü reseptörü gibi, vücuttaki birçok değişik dokuda hücre duvarında yer alır ve büyüme faktörleriyle aktive olarak hücre içindeki bir dizi biyokimyasal reaksiyonu başlatır. FBFR3 proteini hücre büyümesi ve çoğalması, hücre çeşidinin belirlenmesi, kan damarlarının oluşumu, yara iyileşmesi ve embriyonun gelişimi gibi birçok hücresel süreçte önemli rol oynar. FBFR3 proteinin kemik uzaması üzerindeki etkisi, özellikle tubüler kemiklerde olmak üzere, kemiğin kıkırdak taslaktan gelişimini düzenlemek şeklindedir. FBFR3 genindeki mutasyonlar aynı zamanda hipokondrplazi ve tanatoforik displazi gibi cüceliklere de neden olur.

Akondroplazi olgularının hemen hemen tamamından (yaklaşık % 99) FBFR3 geninde gelişen 2 değişik mutasyon sorumludur. Bu her iki mutasyon marifetiyle FBFR3 proteinindeki glisin adlı aminoasidin yerine arginin adlı aminoasit yerleşir. Bu değişiklik FBFR3 proteinini daha aktif hale getirir.  Kıkırdak taslakta üretilen ve daha aktif hale gelen FBFR3 proteini büyüme plağındaki kıkırdak hücrelerinin çoğalmasını ve farklılaşmasını yavaşlattığı gibi, kemiğin oluşmasında rolü olan kemik morfojenik protein 4’ü de baskılar. FBFR3 proteini aynı zamanda paratiroid hormonun kontrolündeki bazı peptidlerin etkinliğini azaltarak kıkırdak hücrelerinin küçülerek yok olmasına (apopitoz) neden olur. Bu mekanizmalar sonucu kemiğin kıkırdaktan geliştiği endokondral kemikleşme süreci olumsuz şekilde etkilenir. Ancak hastalık kemik dokusunun meydana gelmesi sırasında kıkırdak evresinin yer almadığı intramembranöz ve periosteal kemikleşmeyi etkilemez. Bu nedenledir ki endokondral kemikleşmenin görüldüğü kol ve bacak kemiklerinde kısalık meydana gelirken, intramembranöz kemikleşme yoluyla oluşan kafatası kemikleri ve köprücük kemiği normal gelişir. Aynı şekilde, uzun kemiklerin kalınlığı periosteal kemikleşme yoluyla sağlandığından, kol ve bacaklardaki uzun kemikler kısa olmasına karşın, çapları, yani kalınlıkları normaldir.

Akondroplazi otozomal dominan yolla kalıtılır ve penetrans tamdır. Her hücrede tek bir bozuk genin yer alması hastalığın ortaya çıkması için yeterlidir. 

Olguların % 75 ila % 80’i yeni mutasyonlar sonucu meydana gelir. Anne ve babada hastalığa rastlanmaz. Bu hastalarda boy akondroplaziye özgü boy standartlarındadır. Baba yaşının 35 yaşından büyük olması ile yeni mutasyonlar arasında bir ilişki olduğu bilinmektedir. Ayrıca, baba kromozomlarındaki yeni mutasyonun, anne kromozomlarındaki mutasyondan daha sık olduğu bulunmuştur. Babadaki yeni mutasyon spermatogenez sırasında, yani sperm hücresinin ilk şekli oluşurken gerçekleşmektedir. Annede yumurta hücresinin oluşumu sırasındaki (oogenez) bir mekanizmanın mutasyonu engellediği sanılmaktadır.

Akondroplazik bir çocuğa sahip sağlıklı ebeveynlerin mozaizm yoluyla sonraki çocuklardan birinde de akondroplazili çocuk sahibi olma olasılığı çok nadir de olsa vardır. Sağlıklı anne ve babanın bozuk FBFR 3 geni üretme riskinin yaklaşık % 0.02 olduğu bildirilmiştir.

Olguların geri kalan % 20 ila % 25’inde ebeveynlerden en az birinde hastalık mevcuttur ve hastalık tek bir bozuk FBFR 3 geniyle kalıtılır. Akondroplazili bir kişinin hastalığı çocuğuna geçirme olasılığı % 50’dir.

Ebeveynlerden ikisinin de akondroplazik olduğu ve iki bozuk genin kalıtıldığı çocukta aşırı cücelik ve göğüs kafesinde gerilik görülür. Genellikle bu tip bebekler ya ölü doğar, ya da doğum sonrası kısa dönemde solunum yetmezliğine bağlı olarak yaşamlarını yitirir.

Akondroplazik hastalarda mutasyonda değişkenlik olmadığından tüm hastalar  aynı  klinik görüntüdedirler.