D VİTAMİNINE DİRENÇLİ RAŞİTİZM

Kalıtımsal (ya da ailesel) hipofosfatemik raşitizm olarak da bilinen bir grup hastalığı kapsar. D vitaminine dirençli raşitizmin ortak özelliği düşük serum fosfor düzeyi ve hastalığın D vitamini verilmesine, ya da ultraviyole ışınlarıyla tedaviye yanıt vermeyişidir.

Nedeni 

Serum fosfat düzeyi büyük oranda böbrekler tarafından düzenlenir. Kanda fosfat düzeyi düştüğünde böbreklerden atılan fosfatların geri emilimi sağlanarak açık kapatılır. Hipofosfatemik raşitizmde böbrek hastalığı nedeniyle bol miktarda atılan fosfatlar yeterince geri emilemez. Serum fosfor düzeyinin düşmesi kemik yapımını üstlenmiş osteblast hücrelerinin bu işlevini kısıtlar, çünkü olgun kemik dokusu hidroksiapatit [Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂] kristallerinden oluşur. Normal kemik dokusu oluşumuna yetecek kadar fosfatın kanda bulunmaması, kemik dokusunun dayanıklılığı azaltır ve böbrek ile ilgili yakınmalara raşitizm bulguları da eklenmiş olur.

D vitaminine dirençli raşitizm mutasyonun gerçekleştiği gene göre ve kalıtılma şekline göre başlıca beş tipe ayrılır:

X'e bağlı dominan hipofosfatemik raşitizm (XDHR): Kalıtımsal hipofosfatemik raşitizm olgularının yaklaşık % 80'ini kapsar. X kromozomu üzerinde yerleşik (Xp22.2-p22.1) X'e bağlı fosfat düzenleyici endopeptidaz homologu (phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked) genindeki (PHEX geni) mutasyon sonucu ortaya çıkar. PHEX proteini olgun kemik hücrelerinden salgılanan fibroblast büyüme faktörü 23'ün (fibroblast growth factor 23; FGF23) yapımını düzenler. FGF23 serum fosfor düzeyini düzenleyen en önemli unsurdur. Hücre membranından taşıma işlevi gören klotho adlı bir protein FGF23'ün böbrek proksimal tübulus hücrelerine bağlanmasını sağlayarak, ya da bir fibroblast büyüme faktör reseptörü olan FGFR1(IIIc)'ü bir FGF23 reseptörü haline dönüştürerek böbrekten fosfor atımını sağlar. PHEX genindeki mutasyon sonucu aşırı miktarda FGF23'ün kana karışması kanda fosfatların artmasına (fosfatemi) ve idrarla bol fosfat atımına (fosfatüri) neden olur. FGF23 aynı zamanda 1α-hidoksilazı baskılayarak 1,25-dihidroksi vitamin D yapımını da kısıtlar.

PHEX geninin, kemik dokusundaki bazı ekstraselüler matriks proteinleri üzerinde düzenleyici etkisi olduğu ve yapımını sağladığı bazı maddelerle bu proteinleri parçalanmaktan koruduğu düşünülmektedir. PHEX geninde mutasyon olduğunda bu koruyucu özellik ortadan kalmakta ve bu ektraselüler matriks proteinleri parçalanmaktadır. Böylece hem kemik mineralizasyonu olumsuz etkilenmekte, hem de açığa çıkan fosfordan zengin peptidler fosfatüriye neden olmaktadır.

Ekstraselüler matriks proteinlerinden olan osteopontin yüksek negatif şarjı ve çok sayıda fosforilasyon alanıyla yeni yapılan kemik dokusunda bulunan kalsyum fosfat bileşiğindeki kalsiyum atomlarına sıkıca bağlanmakta ve böylelikle mineralizasyonu engelleyerek hidroksiapatit kristallerinin oluşması üzerinde dizginleyici bir etki göstermektedir. PHEX geni tarafından salgılanan bazı maddeler osteopontinin yıkımını sağlayarak bu proteinin mineralizasyonu dizginleyici etkisini düzenler. PHEX genindeki mutasyon sonucu osteopontinin kemik mineralizasyonunu dizginleyici etkisi üzerindeki kontrol kalkar ve kemik dokusunda bol miktarda bulunmaya başlar. Osteopontin aynı zamanda osteoklastların kemik matriksine kenetlenmesine aracı olur ve kemik rezorbsiyonunu kolaylaştırır.

PHEX geni mutasyonunda her iki mekanizma bir uyum içinde çalışarak fosfatların böbreklerden bol biçimde atılmasına neden olur.

Otozomal dominan hipofosfatemik raşitizm: XDHR'den sonra ikinci sıklikta görülen tipdir. Bozukluk 12. kromozomda yerleşik (12p13) bir gendeki mutasyon sonucu ortaya çıkar. 

X'e bağlı resesif hipofosfatemik raşitizm (Dent hastalığı): Son derece nadirdir. CLCN5 (chloride channel, voltage-sensitive 5), veya OCRL (oculocerebrorenal syndrome of Lowe) genlerindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkan, hemen her zaman erkeklerde görülen, kronik bir böbrek hastalığıdır. Proksimal tübulus hasarı sonucu çok miktarda protein ve kalsiyum idrara karışır. Böbreklerde çöken kalsiyum tuzları böbreklerin iflasına yol açar.

Otozomal resesif hipofosfatemik raşitizm: Son derece nadirdir. DMP1 (dentin matrix acidic phosphoprotein 1) genindeki mutasyona bağlıdır. Proksimal tübulus hasarı oluşmasıyla Dent hastalığına benzer.

Hiperkalsiüri ile seyreden kalıtımsal hipofosfatemik raşitizm: SLC34A3 (solute carrier family 34 [type II sodium/phosphate cotransporter], member 3) genindeki mutasyon sonucu oluşur. Bu gen böbrekte sodyum kotransport mekanizmasıyla fosfatların hücre içine taşınması sürecine dahil olur. Böbrekten fosfatların geri emilimi gerçekleşmez. Kanda bol miktarda bulunan 1,25-dihidroksi vitamin D, idrarla bol miktarda kalsiyumun atılmasına neden olur. Otozomal resesif olarak intikal eder..

Genel Özellikler

X'e bağlı dominan hipofosfatemik raşitizmin 20.000 canlı doğumda 1 görüldüğü bildirilmektedir.

Cinsiyet dağılımı eşittir, ancak iskelet değişiklikleri erkeklerde daha ciddi seyreder.

• hipofosfatemik raşitizm