Nedeni ve Oluşum Şekli

İnsan vücudundaki organ ve sistemlerin oluşumu (embriyogenez) hamileliğin ilk 8 haftasında tamamlanır. Artrogripozis ise hamileliğin 8. ila 10. haftasından sonra görülen bir durumdur. Nitekim artrogripoziste eklemlerin, ya da uzuvların oluşumunda bir kusur yoktur. Kusur eklemleri çevreleyen bağ dokusundadır. Bağ dokusu kusuru fetal hareketin olmayışı (fetal akinezi), fetusun yeterince hareket etmemesi (fetal hipokinezi), ya da fetal hareketin bir şekilde engellenmesi sonucu oluşur. Kas hareketi fetusun normal gelişimi için şarttır. Fetus hareketinin olmayışı kas gelişiminin daha da geri kalmasına ve eklemde kontraktür gelişmesine neden olur. Kontraktür nedeniyle eklemi hareket ettiren tendonlar zamanla kısalır. Bu durum eklem hareketini daha da kısıtlayarak kontraktürün ağırlaşmasına yol açar.

Genelde fetus hareketini 3 haftadan daha fazla süreyle kısıtlayan durumların artrogripozise neden olabileceği belirtilmektedir. Bu engelleme fetal hayatta ne kadar erken başlar ve ne kadar uzun sürerse doğumsal kontraktür de o kadar ileri derecede gelişir. Fetal hareketin birden fazla etken tarafından kısıtlanması da söz konusu olabilir. Fetal hareketin olmayışı, ya da hareketin az oluşu fetal akinezi/hipokinezi sendromu (Pena-Shokeir sendromu) olarak adlandırılır.

Hamilelik sırasında fetus hareketinin yeterince olmayışı bir dizi anomalinin oluşumuna zemin hazırlar. Küçük çene (mikrognati), yarık damak, ufak ağız, kemeri geniş ve ucu basık burun gibi başı ve yüzü ilgilendiren anomaliler gelişir. Gözler arasındaki mesafe artar (hipertelorizm). Deforme kulaklar daha aşağıda olarak oluşur. Elde kamptodaktili, ayakta çarpık ayak gelişir. Normalde fetus amnios sıvısını yutar ve amnios sıvısıyla uyarılan barsaklar normal olarak gelişir. Ancak, Pena-Shokeir sendromlu bebekte yutma gerçekleşmediği için barsakların normal gelişimi de sağlanamaz. Bu durum fetusun serpilip gelişimini etkiler. Nitekim bebek ufak cüsseli olarak doğar. Annede hamilelik sırasında amnios sıvısının artışı görülür (polihidramnios). Ancak daha önemlisi, kas hareketinin yeterince olmayışı sonucu akciğer gelişiminin geri kalışıdır (pulmoner hipoplazi). Bebek doğduktan sonra bu nedenle solunum güçlüğü çeker. Pulmoner hipoplazi doğum ve doğumu izleyen bir kaç ay içinde görülen ve pek de nadir olmayan ölümlerin önemli bir nedenidir.                                   

AMK’nın amiyoplazi tipinde olguların nerdeyse tümü sporadiktir ve genetik geçiş riski yoktur; yani, kardeşlerde ve çocuklarda görülmez. Tek yumurta ikizlerinden birinde görülme olasılığı yüksektir.

Distal artrogripozis ise hemen her zaman otozomal dominan olarak kalıtılır, ancak otozomal resesif ve X’e bağlı resesif geçişler de saptanmıştır. Nadiren mitokondrial geçişin de mümkün olduğu gösterilmiştir. Hastalık bireye ya ebeveynlerinden intikal eder, ya da ebeveynleri sağlıklı olan bireyde gen mutasyonu sonucu oluşur. Otozomal dominan geçiş söz konusuysa, ebeveynlerden birinin distal artrogripozisli olması durumunda, hastalıklı gen kopyasının geldiği kişinin cinsiyetinden bağımsız olarak, doğacak bebeğin aynı hastalığa yakalanma olasılığı % 50’dir. Eğer ebeveynlerden her ikisi de distal artrogripozisli ise, doğacak bebeklerin tümü distal artrogripozisli olur. Otozomal resesif geçiş söz konusuysa ebeveynlerden birinin distal artrogripozisli olması durumunda, hastalıklı gen kopyasının geldiği kişinin cinsiyetinden bağımsız olarak, doğacak bebeğin aynı hastalığa yakalanma olasılığı % 25’dir. Nadiren görülen mitokondrial hastalıklarda kalıtılma oranı çok daha yüksektir.

Distal artrogripozisin oluşumundan en az 5 gen mutasyonu sorumlu tutulmaktadır. Bunlar TNNI2, TNNT3, TPM2, MYH3 ve MYH8’dir. Tip II A ve B distal artrogripozis şekilleri MYH3 genindeki mutasyon sonucunda ortaya çıkar. MYH3 embriyoda kas kasılmasını sağlayan miyozin-3'ün yapımını düzenler. DA2A olgularının yaklaşık % 90’ından, DA2B olgularının ise yaklaşık % 40’ından MYH3 genindeki mutasyonlar sorumludur. DA2B aynı zamanda, kalp ve iskelet kaslarının kasılması sürecinde yer alan troponin çeşitlerinin (troponin I ve T) yapımını düzenleyen TNNI2 ve TNNT3 genlerindeki mutasyon sonucu da oluşur. DA2B daha nadir olarak kasların kasılma sürecinde rol oynayan tropomiyosin 2’nin yapımından sorumlu TPM2 genindeki mutasyon sonucu meydana gelir. TPM2 genindeki mutasyon aynı zamanda DA1’i de oluşturur. DA1, TPM2 dışında ayrıca TNNI2 ve TNNT3 genindeki mutasyonlar sonucu da oluşur. Anlaşılacağı üzere bu 3 genin mutasyonlarında hem DA1, hem de DA2B oluşabilmektedir. Bu da her iki durumun aynı sendromun değişik klinik görünümleri olduğunu işaret etmektedir. DA5 olgularının çoğunluğunda mitokondrial bir bozukluk söz konusuyken ve gen mutasyonuna rastlanmazken, nadiren MYH2 ve MYH13 genindeki mutasyonların DA5’i oluşturduğu bulunmuştur. DA7 MYH8 genindeki mutasyona bağlıdır. Tüm bu gen mutasyonlarının ortaya konmuş olmasına rağmen, fetal hayatta kontraktür oluşturma mekanizması henüz aydınlatılamamıştır. Muhtemelen fetusda kas aktivitesinin yavaşlamasında (hipokinezi), hatta başlayamamasında (akinezi) birden fazla mekanizma rol oynamaktadır.

Sendromik tip artrogripoziste neden fetus hareketini engelleyen çok sayıdaki genetik hastalıklardan biridir (nöropatiler, miyopatiler, kas distrofileri, bağ dokusu hastalıkları, ön boynuz hastalığı, osteokondrodisplaziler, trisomi 18 vb.).