Malign İnfantil Osteopetrosis (OPTB1, OPBT4, OPBT5)

Görülme sıklığı 250.000 ila 300.000 canlı doğumda 1'dir.  Cinsiyet dağılımı eşittir. Tüm osteopetrosis olgularının yaklaşık % 60'ında OPTB1, yaklaşık % 10'unda ise OPTB4 söz konusudur. OPTB1'in Kosta Rika'da görülme sıklığı anormal yüksek bulunmuştur. Ayrıca, Orta Doğu ülkeleri, İsveç ve Rusya’da da görülme sıklığı yüksektir.

Yaşamın ilk aylarında başta anormal büyüme (makrosefali) ve alında genişleme ile kendini belli eder. Hatta birçok olguya doğumu izleyen kısa dönemde (ilk üç ay) tanı konur. Bebekte anormal küçük çene (mikrognati) ve geniş alının göze çarptığı tipik bir yüz görüntüsü vardır.

Burun boşluğunun yutağa açıldığı delik (koana) displazik kemik nedeniyle daraldığından çocuk solunum problemleri yaşamaya başlar. Burun boşluğundaki mukozanın kronik inflamasyonu nedeniyle hastanın sık sık rinit (burun iltihabı) geçirdiği görülür. Kraniyal sinir sıkışmasına bağlı çocuk emme ve yutma güçlüğü çekmeye başlar. Hastalığın ilk belirtileri genellikle bunlardır.

Beyindeki boşlukların (ventrikül) anormal genişlemesi sonucu beyin-omurilik sıvısının akışı engellenir ve hidrosefali oluşabilir. Biriken beyin-omurilik sıvısının beyin dokusuna basıncı nörolojik bulgulara yol açar. 

Displazik kafatası kemiklerinin genişlemesi kafa çiftleri denen sinirlerde (kraniyal sinirler) tuzak nöropatilerine yol açar (özellikle II. ve VIII. kafa çiftleri). Osteopetrosisli çocukların çoğunluğunda bu nedenle değişik derecede görme bozukluğu vardır. Optik sinirin optik foraminada tuzaklanması hemen her zaman ilk 1 yaş içerisinde gelişir ve ilerleyicidir. Bazı ciddi olgularda daha üç ay dolmadan görsel uyandırılmış potansiyellerin (VEP, visual evoked potential) oldukça zayıfladığı, ya da olmadığı saptanır. Görmedeki bozukluk genellikle 18 ila 24 aydan sonra bir plato çizmeye başlar ve geç çocukluk dönemine kadar bir miktar görme yeteneği kalır. Müdahale edilmediği takdirde zamanla tam görme kaybı gelişir. Ancak, malign osteopetrosisde görme kaybı tuzak nöropatisine bağlı optik sinir atrofisinden çok primer retina atrofisine bağlıdır. Ayrıca, gözler dışarı doğru fırlak durur (eksoftalmi); gözler arasındaki mesafe artmıştır (hipertelorism); istem dışı göz hareketleri (nistagmus) ve şaşılık gelişir. Görme ile ilgili sorunlar hekime baş vuru nedenleri arasında ilk sırayı alır.

Hastaların büyük çoğunluğunda (yaklaşık % 80'inde) ilerleyici sağırlık saptanır. Sağırlık hem ileti tipinde, hem de nörosensoriyeldir. Sinir sıkışması, orta kulaktaki kemikçiklerin sklerozu ve orta kulakta sıvı birikmesi ayrı ayrı, ya da birlikte etkili olurlar. Sağırlık genellikle ilk birinci yaşta saptanır.

Fasyal sinirin (yüz siniri) tuzaklanması yüz felcine neden olur. Tuzaklanmaya bağlı trigeminal nevralji görülebilir. El bileğinde de median sinirin tuzaklanmasına bağlı karpal tünel sendromu gelişebilir. Normalde osteopetrosisli hastada merkezi sinir sistemine ait nörolojik bulgular görülmez. Böyle bir durum varsa ilerleyici nörodejeneratif durumun aydınlatılması gerekir.

Karotis ve vertebral arterlerde basıya bağlı darlık olabilir.

Dişlerin çıkması gecikir. Bozuk çıkan dişler çürüklerle doludur.

Kan kalsiyumunun dengelenmesi bozulduğundan kanda serbest kalsiyum miktarının azalması (hipokalsemi) kaslarda ağrılı kasılmalara (tetani) ve sara nöbetlerine (konvülsiyon) yol açar. Kan kalsiyum dengesini kurmak üzere paratiroidler aşırı çalıştığından sonuçta hastada sekonder hiperparatiroidi gelişir.

Kemik korteksinin ve trabeküllerin giderek kalınlaşmasıyla kan hücrelerinin yapıldığı kırmızı kemik iliğine ayrılan hacim giderek azalır. Bu durum ciddi kansızlık, infeksiyonlara yatkınlık, ciltte kolay çürük oluşumu, basit sürtünmeyle ciltte kanama odakları, vücut boşluklarına kanama gibi belirtilerle ortaya çıkan ve yaşamı tehdit eden pansitopeniye neden olur. Kan hücrelerinin kemik iliği dışında yapıldığı karaciğer ve dalakta büyüme (hepatosplenomegali) saptanır. Büyüyen dalakta alyuvarların (eritrosit) yıkımının artması aneminin gelişimine katkıda bulunur. Çocuk birinci yaşını doldurmadan görme bozukluğu ve aneminin gelişme olasılığı % 75’tir, ancak hematolojik bulgular sinir sistemine ait bulgulardan önce kendini belli eder.

Osteopetrosisde artan kemik kırılganlığı deformiteye ve patolojik kırığa neden olur. Çocuk doğmadan önce de kırık geçirmiş olabilir. Hastaların çoğunluğu (yaklaşık % 80) en az bir kere kırık geçirir. Patolojik kırığın en sık görüldüğü bölge femur proksimal ucudur. Makaslama kuvvetleri femur boynunda akut ayrık kırığa neden olmasa bile mikro kırıklar koksa vara deformitesine neden olur. Kırık hattı genellikle enlemesinedir. Femur üst uç epifizyolizi de görülebilir. Kırık onarım dokusunun (kallus) oluşmasında sorun yoktur, ancak kallus dokusunun normal kemik dokusuna dönüşmesi ve kırık sahasındaki nekrotik dokunun rezorbsiyonu geciktiğinden kırık iyileşmesi de gecikir.

Omurlardaki mikro kırıklar ve çökme kırıkları sırt ve bel ağrısına neden olur. Bel ağrısına neden olabilecek diğer bir sorun da osteopetrosisli çocuklarda sık görülen lomber spondilosistir (bel kayması). Displazik pars interartikularisin neden olduğu bu durum servikal ve lomber bölgelerde görülür, ancak ilerleyerek kaymaya dönüşmez. Omurgada skolyoz da görülebilir.

Kemik iliğinin tıkanması infeksiyonlara karşı direnci azaltır. Üstelik osteopetrosisli hastalarda periferik kandaki akyuvarlarlarda süperoksit yapımı azalmıştır. Akyuvarda NAPDH oksidaz (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase) aracılığıyla yapılan süperoksit (O2^-) ortama bolca ulaşarak ve ayrıca pH değişikliğine de yol açarak, infeksiyon etkenleriyle mücadelede önemli rol oynar. Bu olumsuz duruma kronik anemi, sık sık hastane ziyaretleri, kulak, burun ve boğaza ait tekrarlayan mukoza inflamasyonları hastayı infeksiyonlara açık hale getirir. İnfeksiyonlar genellikle viral orijinlidir ve sıklıkla uzun sürer. En sık solunum yolu infeksiyonları görülür. İdrar yolları infeksiyonu bunu izler. Özellikle pnömoni (zatüre) ve sonrasında septisemi ölüm sebebi olacak kadar ciddi seyredebilir. Osteomiyelit de sık görülen bir durumdur.  Damarlanması bozulan alt çene kemiği (mandibula) en sık tutulan bölgedir. Ayrıca, bel omurlarında da görülebilir. Erken yaşta tekrarlayan ciddi infeksiyonlar kemik iliği nakli için başlıca endikasyonu oluşturur. 

Yutma ve emmede güçlüğe bağlı beslenme sorunları, kronik anemi, tekrarlayan rinit hali ve infeksiyonlar çocuğun gelişimini olumsuz şekilde etkiler. Birçok hastada burundan mideye yerleştirilen sonda (nazogastrik tüp) vasıtasıyla beslenme gerekebilir, ancak burun boşluğunun yutağa açıldığı delikteki (choana) darlık ve burnun nazal konjesyon nedeniyle sık sık tıkalı oluşu bu nazogastrik tüplerin tolere edilmesini güçleştirir.

Hastada hem psikolojik yapıyı, hem de motor becerileri etkileyen genel bir gelişme geriliği söz konusudur. Kronik hasta olma durumu, görme bozukluğu ve epilepsi (sara) nöbetleri buna katkıda bulunur.  Hasta kas eşgüdümü ve istemli hareket gerektiren bazı becerileri kazanmada geç kalır.

Patolojik kırığa, bacaklardaki deformitelere, omurlarda çökme kırığına ve beslenme bozukluğuna bağlı olarak boy kısakalır. 

Hastalığın seyri hızlıdır ve gerekli tedavi yapılmadığı takdirde hasta ileri derecede kansızlık, tekrarlayan infeksiyonlar ve kanama nedeniyle çok erken yaşta kaybedilir. Tüm otozomal resesif osteopetrosis olgularının yaklaşık 1/3’i 6 yaşına kadar ancak yaşayabilir.